DRUGAI

Сегодня я хотел бы представить вам работу команды профессора Фан Цюня из Чжэцзянского университета. Выход традиционного органического химического синтеза обычно невелик, и каждый экспериментатор может выполнить лишь небольшое количество экспериментов в день. Авторы разработали роботизированную систему, основанную на волноводах с жидким сердечником, микрожидкостной обработке жидкостей и технологии искусственного интеллекта для сверхвысокопроизводительного химического синтеза, онлайн-характеристики и крупномасштабного скрининга условий фотокаталитической реакции. Система может осуществлять автоматизированное приготовление, конверсию и введение смесей реагентов, проводить сверхбыстрые фотокаталитические реакции второго уровня, онлайн-спектральное детектирование продуктов реакции, а также проверять различные условия реакции. Авторы применили эту систему для крупномасштабного скрининга 12 000 условий реакции фотокаталитических реакций [2+2] циклоприсоединения, которые содержат множество непрерывных и дискретных переменных, добившись сверхвысокопроизводительного скрининга до 10 000 условий реакции в день. На основе этих данных с помощью искусственного интеллекта были выполнены перекрестные предсказания субстрата/фотокатализатора.

Сколько реакций химического синтеза может провести органический синтезатор в день? В большинстве лабораторий органического синтеза это число обычно не превышает 10 раз. Органический синтез требует особенно много времени, часто занимая часы или даже дни, поэтому его оптимизация и проверка требуют от исследователей вложения большого количества времени и энергии.

В последние годы постепенно развиваются высокопроизводительные технологии органического синтеза и скрининга, основанные на автоматизированной робототехнике и микрофлюидной химии. Проточные микрореакторы имеют преимущества в скорости и эффективности реакции благодаря высокому качеству массообмена и эффективности теплопередачи. Фотокаталитическая реакция — это обычная реакция органического синтеза, в которой свет используется для возбуждения молекул реагентов или катализаторов для ускорения реакции и преобразования энергии света в химическую энергию. По сравнению с традиционными фотокаталитическими реакторами периодического действия проточные фотокаталитические микрореакторы могут сократить время реакции с дней или часов до часов или даже минут. Однако, несмотря на значительное улучшение скорости реакции фотокаталитических систем с текущим потоком, их производительность все еще намного ниже масштаба, необходимого для применения технологии искусственного интеллекта, основанной на больших данных, в химическом синтезе, который считается революционным. Потенциал для значительного улучшения. эффективность исследований и разработок в области химического синтеза.

Чтобы решить эту проблему, авторы разработали автоматизированную высокопроизводительную систему, использующую микрожидкостный волновод с жидким сердечником (LCW), автоматизированную обработку микрожидкостных жидкостей и технологию искусственного интеллекта для достижения сверхбыстрых фотокаталитических реакций за секунды и до 10 000 фотокаталитических реакций в день. масштабный скрининг.

Сверхбыстрый фотокаталитический синтез и характеристика

Рисунок 1

Авторы спроектировали и сконструировали новый тип микрофлюидного фотокаталитического микрореактора, используя технологию волновода с жидкостным сердечником (LCW) для введения источника лазерного света высокой интенсивности в канал фотокаталитической реакции, чтобы значительно увеличить скорость фотокаталитической реакции (рис. 1А). В качестве источников света использовались четыре лазера с длиной волны 450 нанометров, а оптическая мощность примерно 4,6 Вт подавалась в зону реакции через четыре оптических волокна. В соответствии с принципом LCW свет полностью отражается несколько раз в реакционном канале длиной 5 см, в результате чего световой поток лазера в диапазоне 3 см превышает 3,5×104 м Вт/см² (рис. 1B). традиционная прерывистая фотокаталитическая система 10 000 раз. В микрофлюидном микрореакторе LCW лазерный свет отражается несколько раз, обеспечивая равномерное распределение света высокой интенсивности в средней части реакционного канала диаметром 530 микрон (длина 3 см), что больше, чем при облучении примерно 2 мм. глубина традиционных пакетных систем в 15 раз. Однако высокоинтенсивное лазерное облучение приведет к значительному повышению температуры капиллярного реактора, увеличению побочных реакций и снижению выхода реакции. Для решения этой проблемы авторы разработали гильзовую конструкцию с внутренним реакционным капилляром и внешним капилляром. Циркулирующий теплоноситель, текущий во внешнем капилляре, позволяет контролировать температуру реакционного канала, например, поддерживать ее на уровне 25 ± 2°С.

Автор применил фотокаталитический микрореактор LCW к типичному органическому фотокаталитическому синтезу, а именно к реакции фотокаталитического [2+2] циклоприсоединения. Эта реакция представляет большой интерес, поскольку в результате нее образуется биологически активная структура циклобутана. Используя фотокаталитический микрореактор LCW, субстрат S-1 может быть полностью преобразован всего за 3,3 секунды пребывания в канале микрореактора, а выход реакции и диастереомерное соотношение (d.r.) сопоставимы с таковыми при традиционном периодическом фотокатализе. Система довольно хороша. . Для сравнения, при тех же условиях фотокатализатора и типа субстрата, концентрации и соотношения катализаторов завершение этой реакции в традиционном фотокаталитическом реакторе периодического действия может занять до 4 часов. Разработанный автором фотокаталитический микрореактор LCW сокращает время реакции в 4300 раз за счет сверхвысокой интенсивности света, равномерного и дальнего светового облучения, стабильного контроля температуры реактора и микрофлюидного масштабного эффекта. Насколько известно авторам, это первый случай, когда фотокаталитическая реакция была сокращена с часов до секунд, достигнув самой высокой скорости фотокаталитической реакции, описанной в литературе.

Высокопроизводительный фотокаталитический синтез и скрининг

Помимо возможности быстрого синтеза и онлайн-характеристики, практическая высокопроизводительная система также должна иметь возможность автоматически регулировать непрерывные переменные (такие как температура реакции, время, давление, интенсивность света, концентрация реагента и т. д.) и дискретные переменные ( такие как субстрат, легкие катализаторы и типы растворителей и т. д.) для достижения эффективного высокопроизводительного скрининга синтетических условий. Во многих случаях исследования часто фокусируются на достижении быстрого органического синтеза в определенных условиях, игнорируя возможность быстрого скрининга большого количества различных условий.

В этой системе автор использует модуль обработки жидкости, состоящий из селекторного клапана и шприцевого насоса, для реализации автоматической многоступенчатой ​​работы с жидкостью, включая быстрое введение, преобразование, смешивание и подачу реакционных растворов, с регулируемой скоростью потока. Авторы инновационно объединили шприцы емкостью 1 мл и 5 мл для выполнения многоэтапной возвратно-поступательной операции ингаляции-дозирования, что позволяет быстро и автоматически смешивать реагенты (субстрат, фотокатализатор и растворитель) на уровне миллилитров в течение 2 минут. Автор разработал программу на основе LabVIEW для управления работой всего системного модуля (рис. 1C), поддерживающую автоматическую замену типов фотокатализаторов и подложек, концентрации, соотношения фотокатализаторов, интенсивности лазерного излучения и скорости потока по требованию, тем самым достигая более 10 000 условия реакции Полностью автоматизированная операция крупномасштабного скрининга без ручного вмешательства.

Система фотокаталитического синтеза и скрининга также служит одним из многочисленных функциональных модулей платформы iChemFoundry (IC). Платформа IC представляет собой крупномасштабную платформу автоматизации молекулярного производства. Она содержит множество функциональных модулей и может выполнять ряд автоматизированных операций химического синтеза, от подготовки реагентов, предварительной обработки, химической реакции, последующей обработки, определения характеристик до анализа данных. Объединив на платформе систему фотокаталитического синтеза и скрининга, систему подготовки реагентов, орбитального робота и роботизированную руку, можно добиться полной автоматизации операций, включая взвешивание твердых реагентов, дозирование жидких реагентов, приготовление исходных растворов реагентов и подготовку переноса реагентов. и абсорбция, подготовка и введение реакционного раствора, фотокаталитическая реакция в режиме онлайн, мониторинг реакции УФ-спектра и циклический скрининг различных условий (рис. 1D).

Рисунок 2

При поддержке этой системы автор провел комплексный скрининг фотокаталитической реакции [2 + 2] циклоприсоединения. Общее количество условий скрининга достигло 12 000, включая две дискретные переменные: тип фотокатализатора и субстрата, а также интенсивность света, четыре. непрерывные переменные: концентрация, скорость потока и соотношение фотокатализаторов (рис. 2). Каждая переменная имеет от 4 до 6 уровней или категорий, образуя в общей сложности 12 000 условий скрининга ортогональных комбинаций (т.е. экспериментов по фотокаталитическому синтезу и анализу). В системе сбор данных для каждой реакции фотокаталитического [2 + 2] циклоприсоединения занимает в среднем всего 32 секунды, что позволяет производительности скрининга достигать 2600 экспериментов в различных условиях в день.

AIВспомогательный супер Высокопроизводительный фотокаталитический синтез и скрининг

Стационарные и нестационарные режимы эксперимента

Рисунок 3

В экспериментах по высокопроизводительному скринингу с различными условиями реакции.,После завершения синтеза и характеристики текущих условий реакции,Новые реакционные растворы необходимо вводить в каналы реактора и проточной ячейки обнаружения. За счет эффектов конвекции и молекулярной диффузии в проточной системе,Ранее прореагировавший раствор и вновь введенный непрореагировавший раствор будут смешиваться друг с другом в зоне раздела фаз.,Сигнал поглощения, обнаруженный детектором УФ-Вид, демонстрирует динамические изменения (картина3A1). Традиционный метод обычно состоит в том, чтобы дождаться, пока вновь введенный непрореагировавший раствор полностью разрядит систему предыдущего реакционного раствора.,Чтобы детектор мог получать стабильный устойчивый сигнал поглощения для считывания данных. Однако,Этот установившийся экспериментальный режим требует более длительного времени ожидания. В приведенных выше экспериментах по фотокаталитическому скринингу в стационарном режиме,Лазерное непрерывное облучение канала микрореактора,системабольшую часть времени（за каждый цикл эксперимента32в секундах27Второй）Используется для переключения различных экспериментальных условий и ожидания установившихся сигналов обнаружения.（Напримеркартина3A2）。Такое время ожидания намного превышает фактическое время, необходимое для фотокаталитического синтеза и определения характеристик.（<4Второй）,Это значительно ограничивает производительность скрининга различных условий реакции. Это также является одним из основных узких мест в современных приложениях проточной химии при высокопроизводительном скрининге.

Чтобы повысить эффективность использования времени и производительность скрининга, автор предложил нестационарный экспериментальный режим, который заменил традиционный стационарный режим и использовал лазерное импульсное облучение для достижения быстрого переключения между прореагировавшим и непрореагировавшим растворами, тем самым создавая серию нестационарных растворов. Непрерывный пиковый сигнал (показан на рисунке 3A3). В нестационарном режиме время ожидания переключения реакционного раствора сократилось до 6 секунд, среднее время каждого экспериментального цикла сократилось до 8,5 секунд, а производительность скрининга достигла 10 000 реакционных условий в день (рис. 3А3, А4). и Б).

Прогноз поглощения с помощью искусственного интеллекта

Рисунок 4

Чтобы решить сложность и проблему нестационарных сигналов, автор разработал метод прогнозирования поглощения с помощью искусственного интеллекта, используя искусственный интеллект для анализа влияющих факторов, таких как эффекты конвекции и молекулярной диффузии в проточной системе, и разделения не- стационарные данные соседних реакционных растворов. Спрогнозируйте соответствующие стационарные данные по поглощению. Чтобы получить точные результаты прогнозирования, авторы опробовали 10 регрессионных моделей, включая линейные модели, деревья решений, нейронные сети и методы ансамблевого обучения, для обработки большого количества данных о нестационарной абсорбции и прогнозирования соответствующей стационарной абсорбции. данные. Входные данные модели включают данные нестационарного поглощения (40 точек данных поглощения записываются для каждого пика нестационарного сигнала, см. Рисунок 3A4) и 8 связанных переменных системы (скорость потока, интенсивность лазера, длина волны, концентрация субстрата, соотношение фотокатализаторов, концентрация фотокатализатора, тип субстрата и тип фотокатализатора, см. рисунок 4А).

Основываясь на массивных выходных и целевых данных по 12 000 условий реакции (рис. 4B1), авторы оценили эффективность этих 10 регрессионных моделей с помощью значений R² и RMSE тестового набора. Модель регрессии XGB показала лучшие результаты: RMSE всего 0,0140 и R² 0,991 (соотношение обучающего набора к тестовому набору составляло 70:30, см. рисунок 4B2). Автор дополнительно проверил эффективность прогнозирования модели XGB. Используя только 2,5% данных в качестве обучающего набора и 97,5% данных в качестве тестового набора, он все же достиг хороших результатов: используя данные 300 условий для прогнозирования остальных. 11 700 условий. При RMSE равно 0,0550, а R² равно 0,859 (рис. 4B3).

Эти результаты показывают, что при использовании нестационарных режимов и прогноза поглощения с помощью искусственного Интеллектуальный метод решает долгосрочную проблему ограниченного улучшения производительности скрининга при проточном химическом скрининге из-за неэффективного и трудоемкого переключения условий. После принятия нестационарного режима эксперимента фотокатализ [2 + 2] Производительность скрининга реакций циклоприсоединения увеличилась с 2600 условий до 10 000 условий в день, достигнув на данный момент самого высокого уровня в области органического синтеза. Если та же самая рабочая нагрузка выполняется с использованием ручного режима традиционного периодического фотокаталитического синтеза, 2000 органических синтезаторов должны будут работать в течение 1 дня или 1 синтезатор будет работать в течение 2000 дней (при условии, что каждый человек выполняет 5 экспериментов по проверке состояния в день).

Авторы использовали 10% данных нестационарного поглощения в качестве обучающего набора модели XGB для прогнозирования 12 000 данных стационарного поглощения и выполнили 10-кратную перекрестную проверку. Все данные по поглощению были преобразованы в выход продукта (рис. 4C1). Тепловая карта содержит 25 квадратов данных, каждый квадрат представляет выход продукта субстрата и фотокатализатора при различных концентрациях, соотношениях фотокатализаторов, скоростях потока и интенсивности лазерного света (рис. 4C2). Эти данные показывают, что фотокатализатор и тип субстрата оказывают существенное влияние на выход продукта. Среди четырех переменных скорость потока и интенсивность лазерного излучения оказывают особенно очевидное влияние на выход продукта.

Факторы, влияющие на реакцию фотокаталитического [2 + 2] циклоприсоединения

Рисунок 5

В большинстве экспериментов с увеличением интенсивности лазерного света выход продуктов реакции значительно увеличивается, что указывает на то, что для достижения эффективных реакций фотокаталитического [2 + 2] циклоприсоединения в фотокаталитических микрореакторах LCW требуется достаточно высокая интенсивность света. Как показано на рисунке 5А, выход продуктов реакции увеличивался с уменьшением скорости потока. Более высокая скорость потока означает более высокий поток, но время пребывания (т.е. время освещения) реакционного раствора в фотокаталитическом микрореакторе короче, что приводит к более низкому выходу реакции. Этот высокоэффективный фотокаталитический микрореактор LCW преодолевает противоречие между потоком и выходом продукта, значительно увеличивая скорость фотокаталитической реакции, сохраняя при этом высокий выход продукта и селективность.

Рисунок 5B показывает, что существуют явные различия в оптимальных фотокатализаторах для разных субстратов, что подчеркивает важность высокопроизводительного скрининга. Для С-1, С-4 и С-5 лучшим фотокатализатором с наибольшим выходом продукта является Ир-1, а для С-2 и С-3 — Ир-5 и Ир-3 соответственно. Что касается соотношения фотокатализаторов, то, как правило, чем выше соотношение фотокатализаторов, тем выше скорость реакции и тем выше выход продукта. Чтобы удовлетворить требованиям зеленой химии, при достаточной интенсивности света фотокатализатор с концентрацией 1 моль% является экономически эффективным выбором.

Что касается концентрации субстрата, в большинстве случаев (рис. 5C) выходы продуктов соответствовали концентрациям субстрата S-1, S-2, S-3, S-4 и S-5 (в диапазоне 0,005). от М до 0,02 М), и этот диапазон также обычно используется в обычных экспериментах по фотокаталитическим реакциям. Причиной этого явления может быть то, что система обладает сверхвысокой каталитической способностью, поэтому выход продукта не имеет существенных различий при изменении концентрации субстрата в пределах тестируемого диапазона.

В традиционных фотокаталитических системах периодического действия повышение концентрации субстрата при обеспечении достаточно высокого выхода всегда было ключевой проблемой, которая до сих пор не решена. В этой системе авторы дополнительно увеличили концентрацию субстрата S-1 и использовали скорость потока 50 мкл/мин (т.е. время пребывания 13,2 секунды). Результаты показали, что концентрация S-1 увеличивалась с 0,01. М до 1,0 М, выход продукта немного снизился с 91% до 85%, когда концентрация S-1 достигла предела растворимости 2,0 М, выход продукта упал до 67% (рис. 5D). По сравнению с традиционными периодическими системами при концентрации 0,01 М концентрация субстрата может быть увеличена до 100 раз без существенного влияния на выход реакции. Авторы дополнительно снизили скорость потока 2,0 М раствора субстрата до 15 мкл/мин (т.е. время пребывания 44 секунды), после чего выход достиг 89% (рис. 5E). Высокий выход, полученный при высокой концентрации субстрата, объясняется высокой интенсивностью света и быстрым эффектом массообмена в настоящем фотокаталитическом микрореакторе. Этот прорывной результат имеет большое значение для применения реакции фотокаталитического циклоприсоединения в промышленном производстве родственных лекарств.

Межкатегорийное прогнозирование с помощью искусственного интеллекта

Рисунок 6

Чтобы дополнительно использовать вышеупомянутые 12 000 наборов данных и первоначально изучить потенциал технологии искусственного интеллекта в интеллектуальном химическом синтезе, автор использовал алгоритм XGB для прогнозирования с помощью искусственного интеллекта выхода продуктов на разных субстратах и ​​фотокатализаторах. При прогнозировании выхода межвидового продукта входными данными модели являются условия реакции (т.е. 8 переменных реакции), целью является экспериментально полученный выход продукта, а выходными данными является прогнозируемый выход продукта (рис. 6А). В отличие от прогнозирования поглощения с помощью искусственного интеллекта, межвидовое прогнозирование требует подробной информации о химической структуре субстратов и фотокатализаторов. Структурная информация о субстратах и ​​фотокатализаторах вводится через строки SMILES, и генерируются дескрипторы Мордреда. Размеры дескрипторов сжимаются до 2, чтобы соответствовать другим переменным и облегчить последующий визуальный анализ. Входные данные модели включают 10-мерные данные, из которых 2 измерения представляют тип субстрата, 2 измерения представляют тип фотокатализатора, а остальные 6 измерений являются другими переменными.

В качестве типичного результата межсубстратного прогнозирования автор использовал данные S-1, S-2 и S-4 в качестве обучающего набора для прогнозирования доходности S-5 и добился эффектов MAE = 0,0698 и RMSE = 0,0878 (рис. 6В1). Для S-5 были точно предсказаны различные эффекты пяти фотокатализаторов, а Ir-1 был предсказан как лучший фотокатализатор, что согласуется с экспериментальными результатами (рис. 6B2). При использовании меньшего обучающего набора (содержащего только S-1 и S-2) результаты прогнозирования S-4 и S-5 также достигли MAE = 0,0772 и RMSE = 0,0999 (рис. 6B3, B4).

При прогнозировании перекрестного фотокатализатора данные Ir-1, Ir-2, Ir-4 и Ir-5 были использованы для прогнозирования выхода Ir-3. Получены результаты MAE = 0,0364 и RMSE = 0,0497, которые являются аналогичными. к фактическому выходу продукта (рис. 6В1, В2). Когда обучающий набор дополнительно сокращается до включения только Ir-2, Ir-4 и Ir-5, эффект прогнозирования Ir-1 и Ir-3 по-прежнему остается хорошим, достигая MAE = 0,0667 и RMSE = 0,0898 (рис. 6C3, C4). ) . Эти удивительные результаты демонстрируют привлекательный потенциал использования алгоритмов искусственного интеллекта для межсубстратного и перекрестного фотокатализатора прогнозирования реакций органического синтеза.

обсуждать

Таким образом, авторы разработали полностью автоматизированную высокопроизводительную систему химического синтеза для крупномасштабной проверки состояния и онлайн-характеристики фотокаталитических реакций. Эта система сочетает в себе LCW, микрофлюидную обработку и технологию искусственного интеллекта для реализации реакций фотокаталитического циклоприсоединения второго уровня, проверяя до 10 000 условий реакции каждый день, с высоким качеством данных, низкими затратами времени и низким расходом реагентов, что значительно лучше, чем традиционная система. Эта платформа обеспечивает надежную основу данных для применения искусственного интеллекта в химическом синтезе и помогает исследователям более эффективно исследовать химическое пространство. В будущем 12 000 наборов данных, генерируемых этой системой, можно будет использовать в сочетании с алгоритмами искусственного интеллекта, такими как байесовская оптимизация, для быстрой оптимизации новых продуктов. Кроме того, ожидается, что система будет расширена до других фотокаталитических реакций и даже пригодна для светоиндуцированных материалов или синтеза биомолекул.

Составлено | Ю Чжоу

Рецензент |

Ссылки

Lu J M, Wang H F, Guo Q H, et al. Roboticized AI-assisted microfluidic photocatalytic synthesis and screening up to 10,000 reactions per day[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 1-13.